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GAZZETTA UFFICIALE N.81 DEL 8 APRILE 1999 PROVVEDIMENTO 8 FEBBRAIO 1999AGGIORNAMENTO DELLE (NOTE) RIPORTATE NEL PROVVEDIMENTO 30 DICEMBRE 1993 DI RICLASSIFICAZIONE DEI MEDICINALI
E SUCCESSIVE MODIFICAZIONI. INTRODUZIONE DELLA
NOTA N. 80.

LA COMMISSIONE UNICA DEL FARMACO
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente (Riordinamento del Ministero della sanita', a norma dell'art. 1,
comma 1, lettera h), della legge 23 ottobre 1992, n. 421), con particolare riferimento all'art. 7, che istituisce la Commissione
unica del farmaco;
Visto il proprio provvedimento 30 dicembre 1993, pubblicato nel supplemento ordinario n. 127 alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31
dicembre 1993, con cui si e' proceduto alla riclassificazione dei medicinali, ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge 24
dicembre 1993, n. 537, e successive modifiche ed integrazioni e nel quale sono state previste le (Note relative alla prescrizione e modalita' di controllo delle confezioni riclassificate) modificate e integrate con successivi provvedimenti; Visti, in particolare, il provvedimento 7 agosto 1998, concernente (Revisione delle note riportate nel provvedimento 10 dicembre 1993 di riclassificazione dei medicinali e successive modificazioni) pubblicato nel supplemento ordinario n. 168 alla Gazzetta Ufficiale n. 239 del 13 ottobre 1998, nonche' i successivi provvedimenti: del 2 novembre 1998 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 281 del I dicembre 1998, e del 10 novembre 1998 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 275 del 24 novembre 1998;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323, convertito, con modificazioni della legge 8 agosto 1996, n.
425, che stabilisce, tra l'altro, che (la prescrizione dei medicinali rimborsabili a carico del Servizio sanitario nazionale sia conforme alle condizioni e alle limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del farmaco);

Vista la propria deliberazione assunta in data 27 ottobre 1998, con la quale ha ritenuto di integrare il provvedimento del 7 agosto sopra richiamato con una nota riguardante gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors: SSRI), che andra' ad assumere il numero 80, integrata in data 11 novembre per quanto concerne l'elenco dei
principi attivi con la molecola (venlafaxina cloridrato);
Sentito il servizio centrale di segretaria del CIPE del Dipartimento per le politiche di sviluppo e di coesione del Ministero del Tesoro, del bilancio e della programmazione economica per quanto concerne il prezzo medio europeo dei principi attivi venlafaxina cloridrato, fleuxetina cloridrato, citalopram bromidrato, paroxetina cloridrato, sertralina cloridrato, fluvoxamina maleato cui applicare la riduzione prevista dall'art. 70, comma 5, della legge 23 dicembre 1998, n. 448;Vista la propria deliberazione, assunta in data 27 gennaio 1999, con la quale ha approvato l'elenco dei farmaci SSRI da ammettere al rimborso da parte del Servizio sanitario nazionale, corredato dei relativi prezzi e dell'indicazione della eventuale (Nota) limitativa della rimborsabilita';
Ritenuto opportuno specificare, per ogni specialita' medicinale oggetto del presente provvedimento, anche il prezzo di vendita al
pubblico, conforme a quanto stabilito dalla citata legge 23
dicembre 1998, n. 448;
DISPONE:

ARTICOLO 1.
Alle (Note) relative alla prescrizione e modalita' di controllo delle confezioni classificate a norma dell'art. 8, comma 10, della
legge 24 dicembre 1993, n. 537, costituenti l'allegato I al provvedimento della Commissione unica del farmaco 7 agosto 1998, richiamato nelle premesse, come modificato e integrato dai provvedimenti 2 e 10 novembre 1998, e' aggiunta la nota seguente:

(Nota n. 80.
Classe (A) - limitatamente ai pazienti nei quali l'uso degli antidepressivi triciclici e' controindicato per una delle seguenti
condizioni cliniche:ipersensibilita' gia' nota a questi farmaci;glaucoma;ipertrofia prostatica e altre alterazioni stenosanti dell'apparato urinario;stenosi pilorica e altre alterazioni stenosanti del tratto
gastroenterico;cardiopatie con rischio di aritmie ventricolari;periodo di recupero post-infartuale.

PRINCIPIO ATTIVO: VENLAFAXINA CLORIDRATO

Specialita' Confezione Produttore N. A.I.C. Prezzo IVAcompresa
(prospetto omissis)

PRINCIPIO ATTIVO: FLUOXETINA CLORIDRATO

Specialita' Confezione Produttore N. A.I.C. Prezzo IVA compresa
(prospetto omissis)

PRINCIPIO ATTIVO: CITALOPRAM BROMIDRATO

Specialita' Confezione Produttore N. A.I.C. Prezzo IVA compresa
(prospetto omissis)

PRINCIPIO ATTIVO: PAROXETINA CLORIDRATO

Specialita' Confezione Produttore N. A.I.C. Prezzo IVA compresa
(prospetto omissis)

PRINCIPIO ATTIVO: SERTRALINA CLORIDRATO

Specialita' Confezione Produttore N. A.I.C. Prezzo IVA compresa
prospetto omissis)

PRINCIPIO ATTIVO: FLUVOXAMINA MALEATO

Specialita' Confezione Produttore N. A.I.C. Prezzo IVA compresa
(prospetto omissis)

La nota sottolinea e conferma il valore terapeutico sempre attuale degli antidepressivi triciclici, che restano i farmaci di prima nella terapia della depressione unipolare nelle sue diverse forme cliniche. Occorre sottolineare che la tollerabilita' a lungo termine sia dei triciclici che degli antidepressivi di piu' recente introduzione e' buona e questo ne consente un uso lungo termine relativamente sicuro nella maggior parte dei pazienti. Alcuni autori sottolineano che gli SSRI hanno un minor numero di effetti collaterali rispetto ai triciclici (1), ma e' piu' corretto affermare che ciascuna classe di farmaci ha un suo spettro di tossicita' (2-6). Un completo studio di meta-analisi ha preso di recente in considerazione un totale di 1.100 pubblicazioni scientifiche su studi che paragonano almeno un triciclico con almeno un SSRI, sia come efficacia che come tossicita' (7). Selezionando i lavori sulla base del numero di
pazienti utilizzati per ciascun braccio e la correttezza del disegno sperimentale utilizzando, la meta-analisi finale e' stata effettuata su 84 trials clinici. Come risultato sono stati messi in evidenza 18 distinti effetti collaterali frequenti nel corso dei diversi trattamenti, cosi' suddivisi: 7 statisticamente piu' frequenti con SSRI (nausea, anoressia, diarrea, insonnia, irritabilita', agitazione e ansia); 5 piu' frequenti con triciclici (secchezza delle fauci, stipsi, vertigini, sudorazione e alterazioni della vista); 6 altrettanto frequenti con entrambi i tipi di farmaci (cefalea, tremori, disturbi urinari, affaticamento, palpitazioni e ipotensione arteriosa). Gli effetti collaterali dei triciclici sono soprattutto connessi all'attivita' antimuscarinica, pressoche' assente negli SSRI che ne rende
problematico l'uso in soggetti con ipetrofia prostatica, glaucoma o affezioni stenosanti del tratto gastro-enterico o urinario. I
triciclici inducono un prolungamento del tratto Q-T, soprattutto in caso di ipossiemia (2), per cui sono sicuramente controindicati nei pazienti cardiopatici con elevato rischio di aritmie ventricolari. Gli SSRI non hanno attivita' antimuscarinica ma ugualmente possono indurre impotenza (8), soprattutto ai dosaggi richiesti nei disturbi di panico o ossessivo-compulsivi. La somministrazione di un antidepressivo a pazienti con insufficienza epatica o renale va valutata in base al singolo principio attivo. Lo stesso criterio e' estensibile ai problemi di interazioni con altri farmaci. Riguardo all'uso di farmaci antidepressivi in gravidanza e durante l'allattamento, non esiste certezza riguardo al rischio teratogenetico o di tossicita' neonatale con nessun principio attivo (9-11). Il recente lavoro di Kulin (12) sulla sicurezza in gravidanza degli SSRI e le polemiche da esso suscitate (vedi: 13) sottolineano la carenza di dati obiettivi. In conclusione, se la gravidanza non costituisce controindicazione assoluta all'uso dei triciclici non puo' nemmeno essere indicazione all'impiego degli SSRI.Gli effetti descritti sono dose dipendenti, ma entrambi i tipi di farmaci possono dar luogo, raramente, a fenomeni di intolleranza dose indipendenti: eritemi cutanei, angioedema, artralgie, mialgie. Altre controindicazioni - associazioni con levodopa, IMAO, serotoninergici - o limitazioni d'uso - mai o con estrema cautela nei pazienti bipolari - sono comuni ad entrambe le classi di farmaci (14-19).Gli studi in doppio cieco che paragonano antidepressivi triciclici e SSRI su pazienti depressi ambulatoriali sottolineano la maggiore ritenzione con SSRI nella prima fase della terapia e una pari efficacia nel medio e lungo termina (14). I dati su pazienti in regime di ricovero sono a favore di una maggiore efficacia dei triciclici (15). Sia per gli SSRI che per la venlafaxina non esistono dati sufficienti che dimostrino una specifica utilita' clinica nei depressi resistenti ai piu' consolidati triciclici.

BIBLIOGRAFIA

(1) Goldstein BJ & Goodnick PJ: Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders-III. Tolerability, safety and pharmacoeconomics. J. Psychopharmacol. 1998, 12 (Suppl. 3-B): S55-87.

(2) Roos JC: Cardiac effects of antidepressant drugs. A comparison of the tricyclic antidepressant and fluvoxamine. Br. J. Clin. Pharmac. 1983; 15: 439S-445S.

(3) Prescorn SH: recent pharmacologic advances in antidepressants therapy for the alderly. Am J. Med. 1993; 24; 94 (5A): 2S-12S.

(4) Swinkels JA et al.: Safety of antidepressants. Int. Clin Psychopharmacol. 1995; 9 Suppl. 4; 19-25. Review.

(5) Menting JE et al.: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in the treatment of elderly depressed patients: a

qualitative analysis of the literature on their efficacy and side-effects. Int. Clin. Psychopharmacol. 1996; 11; 165-175.

(6) Roose SP et al.: Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease. JAMA 1998; 28; 279 (4); 287-291.

(7) Trindade E et al.: Adverse effects associated with seective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. CMAJ 1998; 159; 1245-1252.

(8) Montejo-Gonzales AL et al.: SSRI-induced sexual disfunctions: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine in a prospective, multicenter and descreptive clinical study of 344 patients. J Sex. Marital Ther. 1997; 23 (3); 176-194.

(9) Schou M: Treating recurrent affective disorders during and after pregnancy. What can be taken safely? Drug Saf. 1998, 18 (2); 143-152.

(10) Cohen LS & Rosenbaun JF: Psychotropic drug use during pregnancy: weighing the risks. J. Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl. 2; 18-28.

(11) Austin IM & Mitchell PB: Psychotropic medication in pregnant women: treatment dilemmas. Ed. J. Aust. 1998; 169 (8); 428-431.

(12) Kulin NA et al.: Pregnancy autcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors. JAMA 1998; 279 (23); 609-610.

(13) Grysh LR; Witlin AG; Koren G; Goldstein DJ; Yonkers KA et al.; De Luca et al.: Lettere di risposta. JAMA 1998; 279 (23); 1873-1874.

(14) Tollefson GD & Holman SL: How long to onset off antidepressant action: a meta-analysis of patients treated with fluoxetine or placebo. Int. Clin. Psychopharmacol. 1994; 9 (4); 245-250.

(15) Anderson IM: SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tollerability. Depress. Anxiety 1998; 7 Suppl. 1; 11-17.

(16) Montgomery SA et al.: Comparison of compliance between serotonin reuptake inhibitors and trycyclic antidepressants: a meta-analysis. Int. Clin Psychopharmacol. 1995; 9 Suppl. 4; 33-40.

(17) Kocsis JH et al.: Maintenance therapy for chronic depression. A controlled clinical trial of desipramine. Arch. Gen. Psychiatry 1996; 53 (9); 769-774.

(18) Hotopf M et al.: Are SSRIs a cost effective alternative to tricyclics? Br. J. Psychiatry 1996; 168 (4); 404-409.

(19) Steffens DC et al.: Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis. Depress. Anxiety. 1997; 6 (1); 10-8.

Il presente provvedimento sara' trasmesso alla Corte dei conti per la registrazione ed entrera' in vigore il quindicesimo giorno
successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Roma, 8 febbraio 1999

Il Ministro -Presidente della Commissione: BINDI

Registrato alla Corte dei conti il 16 marzo 1999
Registro n. 1 Sanita', foglio n. 61.