XENICAL (ORLISTAT)
Recensione a cura di E.Brizio eb98@multiwire.net

Lo XENICAL è un potente e prolungato inibitore delle lipasi gastrointestinali. Esercita la sua attività terapeutica nello stomaco e nel piccolo intestino formando un legame covalente con il sito della serina e delle lipasi gastriche e pancreatiche. L'enzima inattivato è pertanto incapace di idrolizzare i grassi alimentari, in forma di trigliceridi, in acidi grassi liberi assorbibili e in monogliceridi. Dato che i trigliceridi indigeriti non sono assorbiti, il risultante deficit calorico ha un effetto positivo sul controllo del peso corporeo. L'assorbimento sistemico è pertanto non necessario per la sua attività. Studi tossicologici su dosi singole e ripetute nei roditori e nei cani hanno dimostrato effetti simili dose-dipendenti tra le varie specie esaminate, nessuno dei quali può considerarsi rilevante nell'uso raccomandato nell'uomo. Nessuna mutagenicità o genotossicità è stata osservata in una batteria standard di 5 differenti studi a breve termine. Gli studi di carcinogenicità nei ratti e nei topi non hanno mostrato potenzialità cancerosa fino a 1000 mg/kg/die e 1500 mg/kg/die, rispettivamente. Tali dosi sono 125 volte superiori a quelle calcolate per l'uomo sulla base di mg/mq. Si verificò una diminuita incidenza di fibroadenomi mammari nelle femmine di ratto trattate con le dosi più elevate. Nessun effetto secondario negativo venne osservato negli studi di tossicità riprodotta, utilizzando da 62 a 241 volte la dose clinica raccomandata.

FARMACOCINETICA

Studi su volontari normali ed obesi hanno mostrato che l'assorbimento dell'orlistat è minimo. Le concentrazioni plasmatiche non sono misurabili (< 5mg/ml) otto ore dopo l'assunzione orale. In genere, alle dosi terapeutiche, il ritrovamento nel plasma di orlistat avvenne in modo sporadico e le concentrazioni furono estremamente basse, senza evidenza di accumulo, in accordo con l'ipotesi di un assorbimento trascurabile. Il volume di distribuzione non è calcolabile dato il minimo assorbimento. In vitro, l'orlistat si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 99% (lipoproteine e albumina, in particolare). Possiede anche una minima capacità di penetrare dentro gli eritrociti.

METABOLISMO

In base a studi animali, è probabile che il metabolismo dell'orlistat avvenga prevalentemente nella parete gastrointestinale. Da studi effettuati su obesi si è visto che, della minima frazione che viene assorbita sistemicamente, due metaboliti maggiori (M1 ed M3) rappresentano circa il 42% della concentrazione plasmatica totale. I due metaboliti posseggono un anello aperto estremamente debole con capacità minima di inibire l'attività lipasica (rispettivamente 1000 e 2500 volte meno dell'orlistat). Data questa attività scarsissima e dati i loro bassi livelli plasmatici, questi due metaboliti sono considerabili farmacologicamente inattivi.

ELIMINAZIONE

La principale via di eliminazione è quella fecale, sotto forma di sostanza immodificata ed inassorbita. Circa il 97% della dose somministrata viene eliminata con le feci, e di questa l'83% è rappresentato da orlistat intatto. L'escrezione renale rappresenta meno del 2% della dose somministrata. Il tempo necessario per l'eliminazione completa (fecale e urinaria) varia da 3 a 5 giorni, senza differenze apprezzabili tra i normopeso e gli obesi. Orlistat, M1 ed M3 sono tutti soggetti ad escrezione biliare.

INDICAZIONI

L'orlistat è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti obesi in modo significativo, inclusi pazienti con fattori di rischio associati all'obesità, in associazione con una dieta leggermente ipocalorica. L'orlistat è efficace nel controllo del peso a lungo termine (perdita di peso, mantenimento del peso raggiunto e prevenzione del riacquisto di peso). Il trattamento migliora i fattori di rischio e le comorbilità associate all'obesità, inclusa l'ipercolesterolemia, il diabete mellito non insulino-dipendente, l'alterata tolleranza glicidica, l'iperinsulinemia, l'ipertensione arteriosa e la riduzione del grasso viscerale.

DOSAGGI E SOMMINISTRAZIONE

La dose raccomandata di orlistat è una capsula da 120 mg ad ogni pasto principale (durante o fino ad un'ora dopo il pasto).Se il pasto non viene consumato oppure non contiene grassi, l'orlistat può essere tralasciato. I benefici dell'orlistat (compreso il controllo del peso e il miglioramento dei fattori di rischio) continuano anche con la somministrazione a lungo termine. I pazienti dovrebbero essere sottoposti ad una dieta equilibrata, leggermente ipocalorica che derivi circa il 30% delle calorie dai grassi, con una grossa quantità di frutta e verdura. L'assunzione di grassi, zuccheri e proteine deve essere distribuita su tre pasti principali. L'aumento della dose oltre i 120 mg non ha dimostrato alcuna utilità aggiuntiva. Non si devono ridurre le dosi nell'anziano. Da dosaggi fecali, si è visto che l'azione dell'orlistat inizia da 24 a 48 ore dopo l'assunzione. Interrompendo l'assunzione, i grassi fecali ritornano ai valori basali in 48-72 ore.

MALATTIE EPATICHE O RENALI

Non sono necessarie riduzioni di dosaggio

BAMBINI E RAGAZZI SOTTO I 18 ANNI

La sicurezza e l'efficacia dell'orlistat nei bambini non sono state stabilite.

CONTROINDICAZIONI

L'orlistat è controindicato in pazienti con malassorbimento cronico ed in pazienti con ipersensibilità nota all'orlistat o a qualsiasi altro componente delle capsule.

ATTENZIONI E PRECAUZIONI

Non sono stati riferiti alcuna reazione avversa o rischi di sicurezza correlati all'uso dell'orlistat durante un trial a lungo termine (3300 soggetti trattati per 2 anni). I pazienti dovrebbero essere avvisati di adottare un regime dietetico controllato. La possibilità di eventi avversi gastrointestinali può aumentare se l'orlistat è assunto assieme ad una dieta particolarmente ricca in grassi (ad es. 2000 kcal/die con più del 30% di grassi). L'assunzione di grassi deve essere distribuita in tre pasti.

GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO

La sicurezza dell'orlistat non è stata dimostrata in donne gravide. In animali da esperimento non si sono verificati effetti embriotossici o teratogeni associabili all'uso dell'orlistat. Comunque, dato che le risposte negli animali non sono sovrapponibili a quelle nell'uomo, l'orlistat non deve essere usato in gravidanza a meno che i beneficio potenziale che se ne ricava sia superiore ai rischi potenziali. L'orlistat non deve essere assunto da donne che allattano, dal momento che non si sa se viene escreto nel latte materno.

EFFETTI SULLA CAPACITÁ DI GUIDA

Non sono stati riportati effetti sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari.

REAZIONI AVVERSE

Non è stata stabilita la sicurezza dell'orlistat oltre i due anni di somministrazione. Le reazioni avverse sono in massima parte gastrointestinali e si riferiscono all'effetto del farmaco sull'assorbimento dei grassi. Eventi comunemente osservati sono flatulenza, urgenza defecatoria, steatorrea, aumento della defecazione, incontinenza fecale, perdite grasse. L'incidenza di questi effetti aumenta con l'aumento del contenuto di grassi nella dieta, cosa di cui i pazienti devono essere avvisati. Il consumo di quantità minori di grassi alimentari ridurrà tali effetti negativi, e questo può costituire un aiuto per i pazienti a regolare l'introduzione di grassi alimentari. Negli studi effettuati, queste reazioni avverse non furono mai di impedimento al proseguimento della terapia con orlistat, dal momento che furono lievi e transitorie. Gli effetti gastrointestinali capitano generalmente precocemente e la maggior parte dei pazienti ha riferito un solo episodio. Solo il 3% dei soggetti ha avuto esperienza di più di due episodi. In un programma clinico di oltre 4000 pazienti trattati per oltre 2 anni, vennero riportati in totale 11 casi di cancro mammario, tutti in donne di oltre 45 anni. Ci furono 10 casi di cancro mammario nel sottogruppo trattato con orlistat (n=1063) ed 1 nel gruppo del placebo (n=579). Nonostante il numero di cancri sia stato molto piccolo, occorrono comunque ulteriori valutazioni. Nel follow-up si trovarono altre due pazienti con cancro mammario nel gruppo trattato con orlistat, ed altre due nel gruppo del placebo. Per 6 pazienti del gruppo trattato erano disponibili mammografie effettuate precedentemente all'inizio dell'assunzione di orlistat, ed in 4 di queste pazienti un riesame accurato delle mammografie rivelò la presenza di cancro prima misconosciuto. La maggior parte dei carcinomi riscontrati era di 25 mm di diametro, e dal momento che una singola cellula cancerosa impiega da 8 a 12 anni a divenire un tumore di 10 mm, è chiaro che i cancri erano tutti precedenti l'inizio della terapia con orlistat. In totale, sui 12 casi di cancro mammario riscontrati nel gruppo trattato con orlistat, 9 erano sicuramente preesistenti all'inizio della terapia. In conclusione, si verificarono 3 casi di cancro, potenzialmente attribuibili all'uso dell'orlistat, in un gruppo di 1063 pazienti. Studi epidemiologici suggeriscono che, se l'orlistat fosse un promotore di cancro, ci si dovrebbero aspettare altri cancri, mentre non si verificarono né altri nuovi casi né aumento della crescita nei cancri preesistenti.