Salute Europa del 21/10/99

SOTTOVALUTATA LA GASTROLESIVITÀ DEI FANS

Tutti i medici sanno che i FANS sono potenzialmente gastrolesivi, ma la loro notevole efficacia, sia antiinfiammatoria che analgesica, ne ha fatto, comunque, una delle classi terapeutiche più prescritte. Si calcola che nel mondo vengano effettuate ogni anno circa 485 milioni di prescrizioni (circa 47 milioni in Italia) e che ogni giorno 30 milioni di persone nel mondo assumano questi farmaci.

Al momento non esistono FANS non gastrolesivi, in quanto non è possibile dissociare l’effetto antinfiammatorio di questi farmaci dall’effetto tossico sulla mucosa gastrica, dato che tutti inibiscono, in percentuale più o meno elevata, entrambi gli isoenzimi della cicloossigenasi, sia la COX-2 implicata nei processi infiammatori, sia la COX-1 coinvolta nei meccanismi protettivi delle pareti dello stomaco.

"Il superamento di questo problema clinico non indifferente avverrà soltanto con l’avvento degli inibitori specifici della COX-2", ha affermato il prof. Ferruccio Berti, introducendo i lavori del 10° Workshop di Farmacologia Clinica, svoltosi recentemente a Milano. Capostipite di questa nuova classe di farmaci è il celecoxib, frutto della ricerca Searle, già approvato dalla FDA e già disponibile negli Stati Uniti e in altri Paesi sud-americani. In Europa è già stato approvato in Svizzera ed è in attesa della registrazione nei Paesi della UE.

Come ha ricordato il prof. G. Folco dell’Istituto di Farmacologia dell’Università di Milano, "tutti i FANS danneggiano la mucosa con lo stesso meccanismo con cui combattono l’infiammazione, in quanto essi vanno ad inibire entrambi gli isoenzimi cicloossigenasi 1 e 2. La cicloossigenasi 1 (COX-1) è un enzima costitutivo e ha un ruolo fisiologico di sintesi delle prostaglandine deputate alla protezione della mucosa gastrica e di altri organi, come il rene. La cicloossigenasi 2 (COX-2), invece, è un enzima indotto in caso di infiammazione, responsabile della sintesi di prostaglandine con effetti flogogeni. È evidente, quindi, che, inibendo i mediatori dell’infiammazione, i FANS vanno anche ad inibire la sintesi delle prostaglandine gastroprotettive".

"Spesso i medici sottovalutano la gastrolesività dei FANS" ha sottolineato il prof. Carmelo Scarpignato, dell’Istituto di Farmacologia dell’Università di Parma "o ritengono di prevenirla associando al farmaco antiinfiammatorio, un anti-ulcera, quali gli anti-H2 o gli Inibitori della pompa protonica. Ma le ricerche endoscopiche hanno dimostrato che l’associazione dei FANS con gli anti-ulcera non garantisce una attività protettiva significativa

Il problema della gastrolesività da FANS ha dimensioni rilevanti. Da analisi comparate risulta, infatti, che la frequenza di ulcera gastroduodenale oscilla tra il 20-25% nei soggetti che assumono FANS, mentre lesioni minori (erosioni) sono evidenziabili nel rimanente 70% dei pazienti. Nella maggioranza dei casi, tali lesioni sono asintomatiche, in parte per l’attività analgesica di questi farmaci e, in parte, perché sono somministrati prevalentemente a soggetti anziani, i cui sistemi nocicettivi risultano frequentemente alterati. Pertanto la comparsa di sanguinamenti e perforazioni è spesso improvvisa, senza alcun sintomo premonitore.

Gli studi anatomopatologici e le indagini endoscopiche consentono oggi di avere un quadro preciso delle lesioni indotte dai FANS. Già dopo la somministrazione di una sola dose del farmaco, la mucosa gastrica mostra una reazione infiammatoria, comunque reversibile se la somministrazione viene sospesa. Ma, continuando il trattamento, la prima tappa della gastrolesività si presenta sotto forma di erosioni della mucosa. L’ulcera gastrica è la tappa successiva, quale conseguenza della caduta della barriera protettiva della mucosa dello stomaco.

L’ulcera da FANS ha caratteristiche diverse dall’ulcera peptica classica. L’ulcera peptica" ha proseguito il prof. Scarpignato "è associata all’infezione da Helicobacter pylorii. Ciò è confermato, anche sul piano istopatologico, dalla presenza, intorno alla lesione, di macrofagi e altre cellule nucleate, espressione della reazione locale all’infezione.

Nell’ulcera da FANS il meccanismo eziopatogenetico fondamentale è il deficit di prostaglandine, che altera i meccanismi di difesa della mucosa gastrica ed è indipendente dalla presenza o meno dell’Helicobacter pylorii. Va aggiunto che l’ulcera da FANS è prevalentemente localizzata nell’antro gastrico, a differenza dell’ulcera peptica, che si presenta più frequentemente a livello del bulbo duodenale.

L’ulcera da FANS è più frequente fra le donne e nei soggetti anziani, mentre quella peptica colpisce più i maschi e prevale nell’età media. Inoltre, una caratteristica della gastropatia da FANS è il fenomeno dell’adattamento che la mucosa possiede nei confronti dell’azione lesiva di questi farmaci, per cui la probabilità di sviluppare una lesione è maggiore nei primi tre mesi di trattamento, con una incidenza massima entro le prime tre-quattro settimane".

I soggetti maggiormente a rischio sono gli anziani, i quali oltre tutto, sono anche i maggiori consumatori di FANS. Gli anziani, rispetto ai giovani, hanno:

• 3 volte il rischio di complicanza gastrointestinale grave

• 2,5 volte il rischio di ricovero per problemi gastrointestinali

• 3 volte il rischio di morte per complicanza gastrointestinale

Altri soggetti a rischio sono:

• i pazienti con storia di ulcera (aumento di 2,5 volte del rischio)

• i pazienti cardiopatici, diabetici o affetti da altre malattie debilitanti (aumento di 3 volte del rischio).

Fondamentale per la conferma del rischio di gastrolesività dei FANS è stato un recente studio epidemiologico condotto nella Regione Friuli Venezia Giulia, da Garcia Rodriguez, i cui dati sono stati illustrati dal professor Scarpignato. Nello studio, che si è basato su un aggiornatissimo database dei ricoveri ospedalieri avvenuti nella Regione, sono stati esaminati i dati relativi a 780.000 soggetti per valutare i fattori di rischio di ospedalizzazione per complicanze gastrointestinali.

Dall’incrocio dei dati sui ricoveri con quelli anagrafici e delle prescrizioni dei farmaci, è stato possibile isolare 1.505 casi di ospedalizzazione per sanguinamento gastrointestinale. I FANS hanno rappresentato una delle cause più frequenti di ospedalizzazione per sanguinamento ed è stato possibile stabilire il rischio legato ad ogni singolo FANS. È emerso che tutti i FANS, nessuno escluso, sono gravati da un significativo rischio di gastrolesività, che risulta più ridotto per l’ibuprofene e massimo per il piroxicam. Neppure la nimesulide, che in studi in vitro ha evidenziato una buona affinità con la COX-2, è esente da un rischio medio di gastrolesività.

"Quanto alla possibilità di prevenire l’ulcera da FANS, i farmaci antisecretivi sono risultati deludenti, ha aggiunto Scarpignato "mentre sono numerosi gli studi che hanno confermato l’efficacia protettiva della prostaglandina di sintesi misoprostol. A questo proposito è significativo lo studio di Avorn, condotto sulla base della banca dati del sistema Medicaid del New Jersey, che ha valutato i fattori di rischio di un gruppo di 3.524 pazienti che assumevano FANS, ospedalizzati per complicanze e l’effetto dei farmaci gastroprotettori che assumevano.

I dati hanno evidenziato un rischio massimo nei pazienti che come trattamento gastroprotettivo utilizzavano l’omeprazolo (odds ratio di 2), elevato per il sucralfato (odds ratio di 1,84), medio con gli H2 antagonisti (odds ratio di 1,34) e minimo con il misoprostol (odds ratio di 1.08), quasi paragonabile all’odds ratio di 1, relativo ai non utilizzatori di FANS.

I risultati di questo studio sono molto importanti" ha rimarcato Scarpignato "perché sono dati di real life, ovvero riflettono quanto accade normalmente nella pratica clinica ambulatoriale".

In conclusione, i farmaci antisecretivi non sono in grado di prevenire le ulcere da FANS, come del resto è confermato dalla mancanza di indicazione specifica in scheda tecnica, e, anzi, la loro potente azione sintomatica maschera eventuali segni premonitori, esponendo soggetti ignari al rischio di gravi complicanze.

Risultati altrettanto interessanti sono emersi da uno studio ancora più recente di Bianchi Porro, condotto in doppio cieco per valutare l’efficacia di tre diversi regimi terapeutici, misoprostol 200 mcg due o tre volte al giorno, e ranitidina 150 mg due volte al giorno nella prevenzione di gastropatia da FANS indotta da naproxene. Lo studio, che prevedeva un controllo endoscopico all’inizio e alla fine di due settimane di terapia, ha confermato la superiorità protettiva del misoprostol, rispetto alla ranitidina, in entrambi i regimi terapeutici testati.