Dal sintomo/segno alle ipotesi di diagnosi differenziale

MALATTIA DI FABRY

Francesca Carubbi

È un disordine del metabolismo dei glicosfingolipidi, ad evoluzione cronico-progressiva, con complicanze severe, che riducono l’aspettativa di vita dei pazienti, in particolare di circa 20 anni nei maschi affetti dalla forma classica. E’ una malattia ereditaria a trasmissione legata al cromosoma X, dovuta alla ridotta o assente attività dell’enzima α-galattosidasi A lisosomiale per mutazioni del gene GLA (Xq21.3-q22), che codifica per l’enzima. 

La diminuzione dell'attività enzimatica provoca l'accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) all'interno dei lisosomi di vari tipi cellulari e nella parete vasale (1-2), innescando eventi cellulari a cascata che comprendono : il rilascio di citochine pro-infiammatorie, uno stato pro-ossidativo, proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali, stress del reticolo endoplasmico, alterazioni metaboliche, dell’autofagia, dell’omeostasi del calcio e risposta autoimmunitaria.

I pazienti affetti possono presentare manifestazioni viscerali, cutanee, renali, cardiache, cerebrovascolari, cocleo-vestibolari e del sistema nervoso periferico, variabili per severità ed età di esordio. Si riscontrano vari fenotipi: da lievi, se permane un’attività enzimatica residua, come a volte accade nelle femmine eterozigoti, a gravi “fenotipi classici”, in particolare nei maschi emizigoti che non mostrano alcuna attività residua dell’alfa-galattosidasi A e in alcune femmine.

Codice OMIM: 301500, ICD-10: E75.2, MeSH: D000795, 

Codice esenzione RCG080.277.7 Lipidosi Sinonimo: malattia di Anderson-Fabry

Prevalenza: 1 : 4-10.000 L’incidenza annuale è di 1/ 50-80.000 nati vivi, sottostimata. La prevalenza della malattia, includendo le forme ad esordio tardivo, è stimata circa 1: 3000 in base ai dati derivanti da screening neonatali. Malattia pan-etnica. 

MANIFESTAZIONI CLINICHE 

Il fenotipo clinico è molto variabile e compromette la qualità della vita. 

Nei primi anni di vita il paziente è in genere asintomatico; nell’infanzia e nell’adolescenza può manifestare: 

• Dolore urente delle estremità. Acroparestesie, dolore urente di mani e piedi, sono innescati da sforzo fisico, caldo/freddo, stress, cambiamenti climatici. Sono dovuti a disfunzione delle fibre nervose di piccole calibro e dei neuroni sensoriali gangliari dorsali. Le crisi sono accompagnate da febbre con elevazione di velocità di eritrosedimentazione. 
• Intolleranza all’esercizio fisico, al caldo o al freddo, che può esacerbare crisi dolorose, per neuropatia periferica, alterazione del sistema nervoso autonomo.
• Ipoidrosi / anidrosi: difficoltà di sudorazione anche sotto sforzo, che comporta intolleranza al caldo e al freddo e all’esercizio fisico. A volte associata a ridotta lacrimazione e salivazione. Causata da neuropatia e vasculopatia dei piccoli vasi.
• Angiocheratomi: lesioni vascolari cutanee confluenti, color porpora, di piccole dimensioni, su natiche, inguine, genitali, cosce, a forma piatta o rilevati. Incrementano con l’età.
• Opacità e depositi corneali: striature nell’epitelio corneale per depositi lipidici a spirale, deti “cornea verticillata” visibile con esame oculare con lampada a fessura. Sono visibili restringimenti arteriolari, tortuosità dei vasi retinici e congiuntivali.
• Sintomi gastrointestinali. Nausea, vomito, crisi diarroiche, dolore addominale e meteorismo post-prandiale, sazietà precoce. Sono secondari a depositi sfingolipidici vascolari e nei gangli autonomi. La neuropatia autonomica può comportare anomalo svuotamento gastrico.
• Deficit di accrescimento, magrezza e ritardo puberale. Sono frequenti, come per altre malattie lisosomiali. La magrezza non è determinata da sindrome malassorbitiva. Una osteopenia può manifestarsi già dall’età giovanile.

Nel giovane e nell’adulto, nel tempo, si riscontrano le manifestazioni cliniche “classiche”: 

• Neurologiche: TIA, Ictus cerebrali ischemici, encefalopatia arteriolare, sono dovute a disfunzione endoteliale, a ispessimento e trombosi delle piccole arterie cerebrali. La malattia ateromasica arteriolare è precoce. Si repertano tortuosità vascolari e aneurismi dell’arteria basilare. Possibili ictus ischemici cardioembolici.
• Cardiache: disturbi della conduzione cardiaca, (blocchi A-V, PR corto), aritmie, ipertrofia ventricolare sinistra (settale e della parete posteriore), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca sono manifestazioni comuni e potenzialmente fatali. L’accumulo patologico è rilevato in tutti tipi cellulari: miocardiociti, tessuto di conduzione, endoteli vascolari. All’ipertrofia ventricolare concentrica segue fibrosi, ridotta cinesi e insufficienza cardiaca. Angina microvascolare e infarti coronarici sono frequenti.
• Renali: microalbuminuria, iperfiltrazione sono i primi segni di danno glomerulare, che progredisce con proteinuria, glomerulosclerosi e insufficienza renale cronica. Il danno renale è causato dall’accumulo di Gb3 in tutte le tipologie di cellule renali come podociti, cellule endoteliali, mesangiali e tubulari, le cellule endoteliali e muscolari lisce di capillari e arterie. Pertanto è presente sia danno glomerulare che tubulare e vascolare. Dall’età giovanile si riscontra proteinuria; all’esame del sedimento urinario sono visibili depositi lipidici con caratteristica di “croce di Malta”. L’istologia renale evidenzia precoci alterazioni podocitarie, accumuli di Gb3 e la microscopia elettronica i tipici corpi zebrati lisosomiali. L’insufficienza renale evolutiva conduce all’emodialisi e al trapianto renale.
• ORL: Vertigini, tinnito, ipoacusia ingravescente sono frequenti.
• Polmonari: Tosse e dispnea da sforzo; più raramente si evidenzia una insufficienza respiratoria ostruttiva.

Varianti diverse dal fenotipo classico, a interessamento prevalente renale o cardiaco si riscontrano in alcune famiglie, per specifiche mutazioni del gene GLA (tabella I)

I pazienti Fabry sono a volte erroneamente diagnosticati come affetti da altre patologie, in particolare reumatiche o neurologiche, il che ritarda la diagnosi ed espone i pazienti a trattamenti inefficaci o errati.