Le indagini diagnostiche di 1° livello

MALATTIA DI FABRY

Francesca Carubbi

In un paziente con microalbuminuria / proteinuria, o anomalie ECG / aritmie/ ipertrofia ventricolare sinistra, sospettare la M. di Fabry in base ad un’anamnesi accurata.

Sospettare m. di Fabry in presenza di UNO qualunque dei seguenti criteri principali:

• Segni della neuropatia delle piccole fibre della malattia di Fabry: dolore urente delle stremità con fattori scatenanti: febbre, stress, attività fisica, esposizione a caldo/freddo (differenzia la malattia di Fabry dalla neuropatia periferica diabetica)
• Crampi addominali post-prandiali, nausea, diarrea ricorrente, stipsi, senso di sazietà precoce
• Deficit sensoriali (anomalia nella percezione periferica di caldo/freddo), ipoacusia
• Angiocheratomi cutanei
• Cornea verticillata
• Ipo o anidrosi
• Intolleranza a calore/ esercizio fisico
• Disfunzione renale: microalbuminuria, proteinuria, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata, fino a insufficienza renale conclamata
• Ipertrofia ventricolare sinistra con anomalie ECG, aritmie
• Ritardo della crescita, pubertà ritardata
• Anamnesi positiva per ereditarietà X-linked, cioè trasmissione dalla madre ai figli, sia maschi che femmine, o dal padre alle figlie femmine, in tutte le generazioni di manifestazioni quali: dolori urenti, cardiopatie, aritmie, ictus precoce, insufficienza renale / emodialisi.

Se SI’ è Considerare probabile la malattia di Fabry ed effettuare test diagnostico:

• Test enzimatico α-galattosidasi A per i maschi, che è diagnostico per valori molto bassi di attività enzimatica, seguito dal test genetico per definire il genotipo
• Test genetico per le mutazioni gene GLA (m.di Fabry) ed enzimatico per le femmine
  (l’attività enzimatica nelle femmine può risultare normale o poco ridotta anche in presenza di malattia, per fenomeni di mosaicismo e inattivazione casuale del cromosoma X: occorre valutare la mutazione genica);

- il test di screening diagnostico più rapido e semplice è il dosaggio dell’attività enzimatica su campioni di sangue essiccato (Dried Blood Spot, DBS), che permette anche la diagnosi genetica;

- per il test di conferma della diagnosi inviare il paziente ad un centro di riferimento malattie rare lisosomiali per valutare il deficit enzimatico su cellule del sangue periferico, dosare il GB3 sierico /urinario, effettuare il test genetico per le mutazioni del gene GLA e valutare il fenotipo del paziente. La possibile inattivazione casuale del cromosoma X rende obbligatoria la determinazione del genotipo a scopo diagnostico nelle femmine.

Dopo la conferma diagnostica e la valutazione globale del paziente, volta a determinare la severità di malattia, si può iniziare la terapia specifica. 

La lista dei Centri di Riferimento è reperibile su vari siti (vedi sitografia). Consultare i siti delle Regioni italiane dedicati alle malattie rare con le indicazioni dei centri di riferimento regionali.

Alcune Regioni italiane hanno avviato uno screening neonatale sperimentale comprendente la M. di Fabry e altre malattie lisosomiali. Quindi la diagnosi è possibile anche alla nascita, in epoca pre-sintomatica. I primi dati dello screening neonatale confermano la maggiore frequenza della patologia rispetto a quanto fino ad ora documentato.

Diagnosi prenatale

Si può eseguire la diagnosi prenatale nei feti maschi, dosando l'attività enzimatica o con l'esame del DNA sui villi coriali o sugli amniociti in coltura. È possibile la diagnosi preimpianto.

Consulenza genetica

La malattia di Fabry è trasmessa come carattere legato all'X. La consulenza genetica è molto utile in presenza di varianti atipiche della malattia, a esordio tardivo e per i parenti del paziente (1,2).

Dopo la diagnosi di un paziente affetto da M. di Fabry, occorre effettuare uno screening a cascata dei componenti della famiglia, allargato a più generazioni, per individuare i collaterali affetti e permettere loro un trattamento tempestivo.