Dal sintomo/segno alle ipotesi di diagnosi differenziale

MALATTIA DI GAUCHER

Maria Domenica Cappellini

Cos’è la malattia di Gaucher?

La malattia di Gaucher è autosomica recessiva; ciò significa che per essere malata una persona deve ricevere il difetto genetico da entrambi i genitori. Nelle persone affette dalla malattia di Gaucher, il gene della glucocerebrosidasi localizzato sul cromosoma 1q21 è mutato (attualmente sono descritte più di 300 mutazioni) pertanto può succedere che:

• viene prodotta una minore quantità di enzima,
• l’enzima prodotto non funziona correttamente,
• l’enzima non viene prodotto affatto.

Ciò comporta l’accumulo di glucosilceramide nei macrofagi e il conseguente danno d’organo

Come si trasmette la malattia di Gaucher?

La malattia di Gaucher e’ autosomica recessiva; ciò significa che per essere malata una persona deve ricevere il difetto genetico da entrambi i genitori. Nelle persone affette dalla malattia di Gaucher, il gene della glucocerebrosidasi localizzato sul cromosoma 1q21è mutato (attualmente sono descritte più di 300 mutazioni) pertanto può succedere che: - viene prodotta una minore quantità di enzima, - l’enzima prodotto non funziona correttamente, - l’enzima non viene prodotto affatto.

Ciò comporta l’accumulo di glucosilceramide nei macrofagi e il conseguente danno d’organo.

Segni e sintomi

La malattia di Gaucher viene classificata in tre diverse forme:

Tipo 1: è la forma più comune della malattia di Gaucher, interessando più del 90% dei pazienti Gaucher; viene definita non neuropatica in quanto si riteneva che non avesse implicazioni neurologiche. Tuttavia recenti acquisizioni hanno documentato la possibile insorgenza precoce di Parkinson in soggetti affetti dalla malattia di Gaucher e ancora più suggestivo è il riscontro di mutazioni nel gene GBA in circa il 10% dei pazienti affetti da Parkinso. Ciò fa ritenere che anche nel tipo 1 ci possa essere un coinvolgimento a livello neuronale, attualmente in fase di studio. I segni ed i sintomi più comuni e generalmente presenti al momento della diagnosi sono splenomegalia, trombocitopenia, anemia e astenia. La malattia di Gaucher può colpire anche fegato e polmoni determinando epatomegalia e problemi respiratori. L’apparato scheletrico, soprattutto a livello delle ossa lunghe può essere compromesso a causa dell’infiltrato da parte delle cellule di Gaucher, per cui i pazienti possono andare incontro a fratture spontanee, dolori ossei talvolta anche acuti (crisi ossea) o a necrosi delle teste femorali o omerali. Il coinvolgimento osseo è certamente una componente che ha un importante impatto sulla qualità di vita in quanto spesso esita in limitazioni funzionali. Questa varietà di segni e sintomi induce spesso il paziente a sentire il parere di vari specialisti (ematologo, epatologo, reumatologo, ortopedico) con il rischio di fare ripetute indagini, talvolta inappropriate e soprattutto di frammentare il quadro clinico con conseguente ritardo diagnostico.

Tipo 2: è una forma molto rara e molto grave della malattia, che si manifesta entro il primo anno di vita. I sintomi compaiono poco dopo la nascita e includono quelli già descritti in precedenza con enorme organomegalia, ma interessano anche il sistema nervoso, includendo strabismo, rigidità delle braccia e delle gambe, crisi epilettiche e difficoltà alla deglutizione ecc. Viene definita “malattia di Gaucher neuronopatica acuta”. Il tipo 2 è ancora fatale: i bambini muoiono generalmente entro i 2 anni di vita. Attualmente non è disponibile alcun trattamento efficace.

Tipo 3: è anch’essa una forma molto rara e comprende segni e sintomi che pure interessano il sistema nervoso, ma non è tanto grave quanto il tipo 2. I sintomi possono manifestarsi in fase neonatale ma potrebbero anche comparire più tardi. Essi includono disturbi nel movimento degli occhi, nonché tutti i sintomi descritti in precedenza ma molto più blandi e possono essere gestibili in parte con la terapia enzimatica sostitutiva, in parte con un accurato follow up neurologico, riabilitativo. Viene definita “malattia di Gaucher neuronopatica cronica”.

I pazienti affetti da malattia di Gaucher, in particolare di tipo 1, hanno una elevata probabilità di sviluppare patologie oncoematologiche, soprattutto mielomi e leucemie mieloproliferative, oltre ai linfomi. L’evoluzione può essere preceduta per anni dalla presenza di un picco monoclonale, pertanto anche la presenza di gammopatia monoclonale in un soggetto di età inferiore a 50 anni può essere un elemento sospetto per malattia di gaucher. È stata anche documentata una maggior probabilità di sviluppare tumori solidi, in particolare epatocarcinoma.