Le indagini diagnostiche di 1° livello

MALATTIA DI GAUCHER

Maria Domenica Cappellini

Diagnosi

La diagnosi di malattia di Gaucher può risultare complicata per diversi motivi:

• Poiché la malattia è così rara, molti medici potrebbero non averla mai vista o sentita nominare in precedenza e dunque non considerarla tra le possibili diagnosi.
• Molti segni e sintomi della malattia di Gaucher (come il senso di affaticamento e il dolore articolare) sono generici e possono facilmente essere confusi con quelli di malattie più comuni. Spesso i dolori alle ossa riferito dai bambini vengono genericamente riferiti come “dolori della crescita”, mentre potrebbero essere sintomi prodromici della malattia che nella sua espressione fenotipica maggiore potrebbe rendersi evidente nell’adolescenza o in età giovane adulta. I segni ematologici e la splenomegalia inducono spesso a pensare ad una patologia oncoematologica prima di pensare ad una causa metabolica come nel caso del Gaucher.
• La malattia di Gaucher può interessare molte parti del corpo, e in persone diverse si manifesta spesso in modi diversi, rendendo così difficile ricondurre tali problemi alla malattia di Gaucher.

Per questi motivi, possono essere necessari mesi o persino anni prima che venga formulata una diagnosi. Può trattarsi di un lungo processo che porta i pazienti a consultare diversi medici e ad effettuare una grande varietà di esami. In genere i medici tendono ad escludere inizialmente le malattie più comuni e i tumori del sangue, prima di prendere in considerazione disturbi rari come la malattia di Gaucher.

Il sospetto diagnostico e quindi la diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione in presenza di splenomegalia e/o piastrinopenia quando siano state escluse le cause più comuni e più gravi responsabili di questi segni. (Fig.1)

Per facilitare l’approccio diagnostico, soprattutto in ambito ematologico, è stato proposto un algoritmo che partendo appunto dalla splenomegalia e/o piastrinopenia aiuta nel percorso di diagnosi differenziale. L’algoritmo è semplificato per la popolazione ebrea di origine askenazita data l’alta frequenza di Gaucher in questo gruppo etnico. (Fig.2 e Fig.3)

Analogamente è stato proposto un algoritmo diagnostico in età pediatrica. (Fig.4)

Gli esami specifici per la diagnosi di malattia di Gaucher includono:

• Dosaggio attività enzimatica

L’esame più importante per confermare la diagnosi di malattia di Gaucher è un esame specifico per dosare l’attività dell’enzima glucocerebrosidasi che risulterà bassa. Nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher, i livelli di attività di questo enzima possono risultare del 70-90% inferiori rispetto al normale. Una valutazione preliminare può essere effettuata attraverso “gocce di sangue” (DBS, Dried Blood Spot), a spot su un filtro di carta da cui verrà poi eluita la goccia ed effettuata la lettura spettrofotometrica. Il dosaggio quantitativo più attendibile è quello effettuato sui leucociti o sui fibroblasti.

• Analisi genetica

A conferma della diagnosi può essere opportuno eseguire l’analisi molecolare per l’identificazione delle mutazioni del gene. Benchè non ci sia una certa relazione tra genotipo e fenotipo, tuttavia alcune mutazioni sono più frequentemente associate alle manifestazioni neurologiche o alle forme più gravi. Per esempio la mutazione L444P è più frequente nelle forme neuropatiche, mentre la mutazione N370S è più associata ai fenotipi più lievi.

• Esame del midollo

In passato l’aspirato midollare era considerato un esame diagnostico in quanto le cellule di Gaucher possono essere presenti e facilmente riconoscibili nel midollo. Attualmente se si ha il sospetto di malattia di Gaucher, si può arrivare alla diagnosi semplicemente con gli esami del sangue sopra citati evitando un esame invasivo quale l’aspirato midollare o la biopsia ossea.

Una volta confermata la diagnosi, è importante fare una valutazione generale per stabilire il grado di compromissione dei diversi organi e la severità della malattia. In particolare va eseguita una RNM dello scheletro per valutare l’infiltrazione ossea, eco addome o meglio RNM addome per documentare l’aumento di volume della milza e del fegato possibilmente misurandone anche i volumi. Alcuni biomarcatori espressione di attivazione macrofagica (chitotriosidasi, ACE, TRAP,LysoGB1) possono essere significativamente elevati alla diagnosi e quindi sono di supporto al sospetto diagnostico, ma soprattutto sono molto utili per monitorare l’efficacia della terapia. (Fig.5)

Poiché la malattia di Gaucher è ereditaria è molto probabile che in essa vi siano più familiari affetti o portatori. È molto importante che i fratelli e le sorelle di una persona affetta dalla malattia di Gaucher si sottopongano ad un esame per verificare se ne siano affetti anche loro.